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zoom RSS ALSの根治治療への道を開く☆&人工呼吸器・胃ろうやめて」「意思表明書」が支えに 

<<   作成日時 : 2018/06/10 20:20   >>

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ALSの根治治療への道を開く☆&人工呼吸器・胃ろうやめて」「意思表明書」が支えに 

ALSの根治治療への道を開く☆&人工呼吸器・胃ろうやめて」「意思表明書」が支えに 

ALSの根治治療への道を開く☆異常凝集体を除去する治療抗体の開発に成功―
https://www.amed.go.jp/news/release_20180531.html
 滋賀医科大学内科学講座神経内科 漆谷真教授、玉木良高 特別研究学生(現 病院助教)らの研究グループは、京都大学大学院医学研究科神経内科 高橋良輔教授、慶應義塾大学理工学部 古川良明准教授との共同研究により、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因蛋白質であるTDP-43注1の異常凝集体注2を除去する新たな治療抗体の開発に成功しました。ALSは全身の筋肉が萎縮し力が入らなくなくなる重篤な神経難病で、進行とともに全身の運動ニューロンが消失します。進行を遅らせる治療の開発は徐々に進んでいるものの、根治的な治療法はまだありません。長らく原因は不明でしたが、本来細胞の核内に存在するTDP-43というRNA結合蛋白質が、ALS患者の運動ニューロンの核から消失し細胞質で異常な凝集体を形成していること、さらにこの凝集体によって神経細胞死に至る様々な有害事象が起こることが判明し、TDP-43の異常な凝集体を除去することがALSの根治治療に直結するという可能性が注目されています。
漆谷教授らは2012年、異常構造をとったTDP-43のみを認識し正常な核内のTDP-43には結合しない、モノクローナル抗体3B12Aを滋賀医科大学にて開発しました。本研究では、この抗体を細胞内の異常蛋白質を除去する遺伝子治療薬とするため、3B12A抗体分子の中で抗原と結合する重鎖、軽鎖由来の可変領域遺伝子をクローニングし、2つを繋いで一本鎖抗体(single chain variable fragments; scFv)注3を作り出す人工遺伝子を作製、さらに凝集体をオートファジーで効率よく分解するため、シャペロン介在性オートファジー(CMA)シグナルというタンパク質分解シグナル遺伝子をscFvに付与し、自己分解型細胞内抗体を発現するベクター遺伝子(3B12A scFv-CMA)を作製しました。その結果、自己分解型細胞内抗体は培養細胞で異常なTDP-43のみと結合し、凝集体を減少させ、さらに凝集体によって生じる細胞死を著明に抑制しました。興味深いことに3B12A scFv-CMAと異常凝集体との結合によってheat shock protein 70(HSP70)という分子シャペロン注9が誘導され、TDP-43の異常凝集体を解きほぐすことで減少させる(リフォールド)効果も認めました。3B12A scFv-CMAの凝集体減少効果は培養細胞のみならず、子宮内電気穿孔法注10という手法を用いて遺伝子を導入した胎児マウス脳においても、TDP-43凝集体の著明な抑制効果を認め、脳の発育に明らかな有害事象を認めませんでした。この自己分解型細胞内抗体は、結合する凝集体が存在しない細胞では速やかに分解されてしまうため抗体蓄積による有害事象の懸念も少なく、分子標的治療として極めて有望です。今後ALSにおける運動ニューロンへのTDP-43異常凝集体を再現するALSモデルマウスでの効果確認や、サルなどの霊長類での安全性確認実験が必要ですが、オートファジーとプロテアソーム注4という2つの分解系での自己分解能を付与した抗体を使って細胞内の凝集体を除去するというユニークなアプローチで難病ALSの根治治療の道を開く成果です。
この研究成果は 2018年4月16日10時(英国時間:日本時間4月16日18時)に英国科学誌「Scientific Reports」でオンライン公開されました。「引用」
平成30年5月31日プレスリリース

人工呼吸器・胃ろうやめて」 「意思表明書」が支えに 
https://mainichi.jp/articles/20180531/ddm/041/040/051000c
 意思表明書(写真手前)を残した五十嵐靖夫さんの遺影を眺める妻みさ代さん=千葉県松戸市で
 一生懸命生きてきました。人生が終わるとしても決して悔いはありません。終末期で意識不明になれば、人工呼吸器はつけず、栄養補給や点滴もやめてください−−。
 千葉県松戸市の五十嵐靖夫さんが生前に書き残した延命治療に関する「意思表明書」が、後に妻みさ代さん(68)を救うことになる。
 2016年10月。当時72歳だった靖夫さんはジョギング中に心筋梗塞(こうそく)で倒れ、市立総合医療センターに運ばれた。みさ代さんが駆けつけると、病気知らずだった夫の顔が別人のようにむくみ、人工呼吸器がつけられていた。心肺停止の時間が長く、低酸素脳症の影響で意識不明になった。
 「延命のことを書いたよ」。回復への希望と絶望が交錯する中、元気だった頃に何気なく口にした夫の言葉を思い出し、書斎の戸棚の引き出しから表明書を探し出した。
 お見合い結婚で、娘2人を授かった。配管の設計者だった靖夫さんは、単身赴任や出張で全国を渡り歩き、家を空けることが多かった。それでも、休日には娘をたこ揚げやスケートに連れ出し、赴任先から近況をつづった妻への手紙にも「マイ・ラブ」と添えるほど家族思いだった。
 みさ代さんの両親が営む会社を清算する際、靖夫さんは保証人として多額の負債を背負った。苦労をかけた夫の思いが込められた表明書だからこそ胸にしみた。一文字ずつ目で追うと、聞き慣れた低い声で夫が読み上げているような気がして、むせび泣いた。
  最期の選択が正しかったのか、みさ代さんは今も分からない。でも、「人生に悔いはない」と記した夫の優しさに支えられている。「引用」
「毎日新聞2018年5月31日 東京朝刊 」「引用」

※指示書作成8%か! 呼吸器装着したら、生きられるのに!
私は、15年生きて、仲間は、夫に負担かけないように、
延命措置しなかった。止めても……
私は、人生に悔いがあるし、これからも、ガンバへ(^-^)/ 和子
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